公元1381年，经过近二十年的发展，大明王朝今非昔比，朱元璋觉得时机已经成熟，遂亲自制定战略部署，命傅友德等统帅30万大军，剑指云南，此战，明军正确判断敌情和地形，避实就虚，出其不意，较快地取得了胜利。此后，沐氏子孙世代承袭，经理云南达260余年，直至明朝灭亡。
话说朱元璋平定川蜀，明军全胜。下一步，朱元璋的目标是云南。云南是一个多民族地区，当时大致可以分为三大部分。其一是由驻在昆明的元朝宗室梁王把匝刺瓦尔密控制的云南中部，这一部分自然效忠于元朝。其二是由白族土酋段氏控制的，以大理为中心的云南西部，这一部分政治上隶属元朝，但内部享有主权。其三是南、东、北各方的苗、彝等少数民族聚居的区域。当初陈理归顺朱元璋时，与湖广交界的思南宣慰使、思州宣慰使也先后降附朱元璋。
明升投降明朝后，与四川交界的一些少数民族地区的宣慰使、总管等也归附了朱元璋。这样云南的北部和东部都落入朱元璋之手，直属元朝中央的梁王这股势力，就暴露在勃勃兴起的明朝势力面前。朱元璋此时采用的手法，依然是先施行软的一手，不行，再来硬的。洪武五年正月，他派遣翰林院待制王祎到昆明，要梁王投降。梁王迟疑不决。对王祎虽则以礼相待，始终只是敷衍。适逢元太子派遣使臣托克托到云南征饷，听到明朝使臣也在，自是一番责难。
梁王只得让双方见面。结果可想而知，托克托百般辱骂，王祎厉声呵责。结果是王祎于洪武六年十二月被杀。之后，朱元璋两次派人去云南。洪武七年，朱元璋派已经投降明朝的元朝威顺王的儿子，名叫伯伯，带信给梁王。伯伯到了昆明，却向梁王投降。洪武八年，明军抓到了梁王出使漠北的使臣铁知院，送到应天。朱元璋决定让湖广参政吴云与铁知院一起去云南。走到半道，铁知院要求吴云诈称是北元使者，他派出两支人马，一支由傅友德为主，副手是蓝玉、沐英。
另一支由郭英统领。大军出征，朱元璋亲到龙江为傅友德等送行，并布置进军方略:云南地处荒僻，行军途中应当了解山川形势，规划进取路线。我以前看了地图，还向大家作了咨询，知道了那里的情况。南方的方针，应当从永宁先派出一支军队，向鸟撒一带进军。大军跟着从辰芷向普定，占据各要害之地，然后再进兵曲靖。曲靖，是云南的咽喉之地，元军必定在此集中兵力，以阻挡我军。我所说的审察形势，出奇制胜，讲的正是这个地方。打下曲靖之后，你们可以分一部分兵力进攻乌撒地区，与永宁的部队会合。
大军则直捣昆明。这样他们就首尾牵制，疲于奔命，打败他们就是必然的了。打下昆明之后，分兵出击大理。由于已经打下昆明，声势振作，那里的敌军势将瓦解。其余部落，可以派人招降，不一定让军队去受苦。朱元璋的部署相当周密。他知道云南道路艰险，为了接济大军粮饷，在通向云南的沿途，设置了大量驿站。傅友德按照朱元璋的布置，到达湖广之后，让郭英率领一部分兵力，由永宁趋，自己则出击普定，攻克之后即转向曲靖进发。十二月，傅友德大军抵达曲靖，与梁王派出的司徒平章达尔玛的军队隔白石江相遇。
他听取沐英的建议，一面摆出一副准备全军渡河，与敌军决战的架势，暗地里却派出一支精锐部队从下游渡过白石江。当这当这支奇兵出现在达尔玛营寨背后时，傅友德挥师渡河，击溃了敌军，连达尔玛都被活捉。曲靖大捷后，傅友德自己率军北上乌撒，与郭英会合，让蓝玉、沐英进军昆明。梁王听到曲靖战事消息，与亲信一起逃入罗佐山，并要乌蒙、乌撒等地酋长向明军投诚。但是当从曲靖逃回的右丞鲁尔向他请示怎么办的时候，这位元朝宗室突然决定集体自杀。
他先是将妻子赶进滇池，然后与手下一起自缢身亡。蓝玉、沐英兵不血刃占领昆明，这时距应天出兵不过一百十二天。蓝玉随即分道攻取临安威楚诸路，让沐英北上乌撒接应傅友德。驻守此地的元军守将实ト在丢了乌撒之 后，曾经组织反扑，又被打败。傅友德乘胜进军，附近土司相继降附。洪武十五年正月云南基本平定。朱元璋在贵州设都指挥使司后，又在此地设置云南都指挥使司和布政使司，下设云南左、右、前、后、普定等十四个卫指挥使司，以及云南府等五十二府、六十三州、五十四县，从军事、政治上全面加强对这一地区的统治。说此时云南只是基本平定，其一是因为大理段氏还在要求据地称王。
朱元璋不能容忍，下令讨伐。洪武十五年闰二月，傅友德、沐英进攻大理，段世被俘。明军乘胜夺取鹤庆、丽江、石门、金齿。由此，车里、平缅等地少数民族相继归附。其二，其他少数民族也并不尽服，完全控制这一地区尚需时日。四月，乌撒、东川、芒部今云南镇雄等地土司就起兵抗明。九月，又发生了昆明的叛乱事件。这些都费了朱元璋的好大精力才将他们镇压了下去。直到洪武十六年三月，这些南征云南的部队才被朱元璋召还。沐英则留在云南镇守。从此，这位朱元璋的养子一家，就世代留在了云南。云南落入朱元璋之手，明朝在南方的版图基本确定。
我们知道，朱元璋开国以后，非常忌惮功臣。为了能确保江山永固，他找了很多理由，杀了不少功臣。包括胡惟庸、蓝玉、李善长等众多立下大功劳的文臣武将，最后都没有得到善终。但是，有一个功臣，最后不但获得善终，而且朱元璋还让他以及他的后代在一个地方世世代代称王，并且差不多还是个独立王国。这个独立王国，一直延续到明朝结束。这个人就是沐英。沐英称王的地方在云南，沐英所建立的王府叫做“沐王府”。
那么，朱元璋为什么对沐英这个功臣这么放心呢?可能有人会说，这是因为这个沐英是朱元璋的义子，朱元璋把他当儿子看待。但是，义子毕竟不是亲儿子，和朱元璋并没有血缘关系。从某种意义上说，沐英也只能相当于朱元璋的亲戚。要知道，李善长、蓝玉等人都是朱元璋的亲戚，而朱元璋最终却用非常残忍的手段打击他们。同样是这种关系的沐英，为何却被朱元璋那么信任呢?
朱元璋为何却从来没有怀疑过沐英会造反独立呢?
一、沐英的孝道异于寻常。
沐英只是朱元璋和马皇后的义子，但是，他对朱元璋和马皇后的忠诚和孝道，从某种意义上，是超过朱元璋的所有亲儿子的。别的不说，有两件事是让朱元璋非常感动的。一件事是马皇后去世的时候，沐英因为悲伤，生了重病，乃至吐血。另一件事是太子朱标去世的时候，沐英再一次伤心痛苦，以至于忧伤过度而去世。
一个人可以装作悲伤的样子，而因为悲伤生重病，那是装不来的。而因为悲伤，忧伤过度而死，更是装不来的。所谓情动于衷，心中没有情，沐英绝对不会是这样的表现。由此可见，作为孤儿被朱元璋和马皇后养大的沐英，确实是发自内心地感激朱家人的。
二、朱元璋不怕沐英造反做大。
沐英是很忠诚孝道的，朱元璋相信他不会造反做大。退一万步说，沐英就是想造反做大，朱元璋也不害怕。为什么这么说呢?因为云南是一个很特别的地方，这里少数民族众多，因而势力和派系众多。历史上，这里很难有一个强大的家族能够一直统领整个云南地区。之所以会这样，就是因为大家谁也不服谁。
不过，如果云南地区某一个势力能够依附中原政权，那么，这个政权就肯定能够做大，肯定能够达到统治云南的目的。南北朝及隋朝时期的冼夫人、两宋时期的段氏政权，都是因为依附中原地区的政权，因此得以做大的。也就是说，如果沐英想要让他的家族势力在云南一直延续下去，他就必然要依靠大明。依靠大明作为坚强的后盾，才能保证其家族世世代代的荣华富贵。如果他想造反，那么，不但会遭到中央政权的强力打压，而且内部会趁机造反。这样一来，沐英的江山，很快就会垮掉了。
三、朱元璋必须要沐英在云南称王。
前面我们已经说了，云南因为是个多民族的地区，因此中原地区的国家，是不容易征服这里的。当年秦王朝花了很大的精力，都没有把这里摆平。唐朝时期的南诏，更是给中原政权带来灾难，就是这个道理。所以，历史上的王朝，在处理云南问题的时候，一般都不会直接收归中央，而是设置一个相对独立的政权，让它便宜从事。
而朱元璋让自己的义子沐英镇守云南，其实是最好的选择。比在当时扶持一个家族，或者派某个官员到云南都恰当，都让朱元璋放心。所以朱元璋让沐英在这里建立了“沐王府”，并且让沐英家族世世代代镇守下去。事实上，朱元璋的选择无疑是正确的。在整个明王朝近三百年的时间里，沐氏家族从来没人造过反。而且，当清军入关，吴三桂打云南的时候，沐氏家族也为了大明王朝，战斗到最后，捍卫了自己忠诚的本性。
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