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继任家督
在大永3年(1523年)出生。父亲于大永5年(1525年)死去，而因为宪政只有3岁，于是父亲的养子上杉宪宽(古河公方足利高基的儿子)继任家督并成为当主。收家臣古幡良家(畑将监)的女儿为养女。
享禄4年(1531年)，宪宽因为关东享禄之内乱而被追放，于是宪政继承山内上杉家的家督，在成为关东管领的同年，确立了古河公方的地位。
与北条、武田战斗
天文10年(1541年)，信浓的村上义清、诹访赖重、甲斐的武田信虎等人侵攻与上野邻接的信浓小县郡，并在5月23日的海野平合战中击败海野栋纲，栋纲逃到上野并向宪政请求救援(《高白斋记》、《山梨县史》、《莲华定院文书》、《信浓史料》)，同年7月4日，宪政为了救援而向信浓佐久郡出兵，诹访郡的诹访赖重无视处于盟约关系的武田、村上等，与宪政达成和睦，并把所领割让(《神使御头之日记》、《山资》(县外记录)。还有武田氏在天文10年6月由武田晴信继承家督，晴信向本来是盟约关系的诹访领地侵攻，而武田向诹访侵攻的原因被认为是因为诹访赖重与宪政单独讲和。
此时，伊豆、相模的后北条氏开始攻略武藏并不断击破宪政军。对北条扩大势力感到恐惧的宪政在天文14年(1545年)与仇敌扇谷上杉家的上杉朝定结盟，把接近后北条氏的古河公方足利晴氏拉向上杉方，与骏河的今川义元亦达成和睦。于是以古河公方、关东管领的威光集合周边武士，而乘着今川义元举兵令北条氏康向骏河出阵之际，与晴氏、朝定一同以大军包围北条纲成守备的河越城(曾经是扇谷家的城池)，不过在翌年(1545年)，停止与今川家战斗的氏康在河越城之战中大败足利上杉军，宪政失去了3千余将兵并向居城上野平井城逃走(此时拼命守护本阵并协助逃走的是本间近江守和本庄氏一族的本庄藤三郎和本庄实忠)。
此后企图恢复势力，不过在天文16年(1547年)与村上氏连合为了救援信浓志贺城而出兵时，在佐久郡小田井原的小田井原之战中被武田晴信(信玄)大败(《高白斋记》、《胜山记》、《山资》)。
除了在武藏自立的忍城成田氏，代代仕于山内上杉家的家臣亦相继离反，领有北多摩、入间的胜沼城三田氏归顺北条，而在秩父、儿玉、大里的藤田氏和南多摩的大石氏亦从北条氏中收入养子并降伏，宪政渐渐被逼退到上野。而在上野中亦有伊势崎的那波氏和国峰城的小幡氏、馆林的赤井氏投向氏康一方。特别是那波氏以北条最前线的身份活跃地行动，与周边的上杉势(足利长尾氏、横濑氏、桐生氏、厩桥长野氏、大胡氏)冲突。
平井城陷落和进入越後
天文21年(1552年)，武藏最前线的御岳城(足利长尾氏的寄子安保氏的城池)被攻陷，平井城受到北条军的威胁，河西的国人众(箕轮长野氏、安中氏等西上野国人)通过那波氏向后北条臣属，接着宪政的马廻众亦离反，因此宪政不得不从平井城中退走，同年3月，城池被攻陷。宪政投靠山内上杉家的家宰足利长尾氏和东上野的横濑氏，不过因为足利长尾氏在平井周边和武藏国内多数领地被北条氏夺去，于是退回本领足利，而横濑氏在东西方受到亲北条的那波氏和赤井氏攻击，宪政没能进入足利长尾、横濑两氏的居城，于是向上野北部的利根、吾妻前进，最后逃到越后的长尾景虎(上杉谦信)的领地。
而根据《关东古战录》记载，在平井城被攻陷之际，宪政把嫡男龙若丸留在平井城，受到厩桥的家臣保护，不过这个家臣亦投向北条，于是龙若丸被氏康捕获并遭到处刑。另一方面，在同时代的史料《仁王经科注见闻私 奥书》中记载，在御岳城被攻陷之际，龙若丸被捕缚并遭氏康杀害。
不过宪政进入越后的时期有诸多说法。通说是在平井城被攻陷后马上前往越后，不过《上杉家文书》中记载是弘治3年(1557年)，而《上杉家御年谱》则记载是永禄元年(1558年)，其中永禄元年的说法比较有力。由于平井城被攻陷，上野南部成为后北条氏的领国，而宪致进入越后之前，上野中部、北部都在与北条对抗。不过因为东上野受到古河公方很大影响，古河公方在足利义氏被拥立后就成为北条的傀儡，而因为古河公方的命令下，横濑氏和桐生氏在天文23年(1554年)、以及抵抗最激烈的足利长尾氏亦在弘治2年(1556年)向后北条氏降伏。于是永禄元年，吾妻的岩下城(岩柜城)城主上野斋藤氏向北条降伏，而厩桥长野氏和沼田氏(支持宪政的沼田显泰杀害从属于北条的当主弥七郎后，被归降北条的厩桥长野氏介入并赶走，北条纲成的次男沼田康元继承沼田氏)亦从属于北条(年份不明)，由于上野国内的亲上杉势力被消灭，于是投靠越后长尾氏。还有在武藏方面，亲山内家的同族深谷上杉家当主上杉宪盛等人亦向北条降伏。
一说宪政进入越后是由前古河公方足利晴氏和重臣簗田晴助仲介，宪政率领白井长尾氏、总社长尾氏、安中氏(根据《安中市史》和黑田基树等人研究，这段时期的安中氏分裂成北条方和上杉方，因此不是全体跟随宪政)等上野国人。而白井长尾氏和总社长尾氏等马上返回上野并防备北条势力，不过抵抗到永禄3年(1560年)後向北条臣服。
关东管领职的让渡
进入越后的宪政把景虎收为养子，在《上杉家文书》中记载是弘治3年(1557年)，而不同史料亦记载了几个时期，因此时期没有定论。
永禄3年，在旧臣足利长尾氏和安房的里见义尧的邀请下，景虎服从宪政的命令并向关东进攻。由北条氏派出的北条康元所在的沼田城首先被攻陷，沼田氏成功复权，而白井长尾氏、总社长尾氏、箕轮长野氏马上呼应上杉军并参战。另一方面，以北条方活跃的那波氏和赤井氏并没有归到上杉方，后来被谦信攻灭。而受北条支配的厩桥长野氏和上野斋藤氏在抗战后亦臣服。
直到翌年攻击小田原城(小田原之战)前的谦信纠合关东诸国的诸将并编成大军，此时归到谦信之下的诸将被记录到《关东幕注文》中。不过与此相对，亦有《宪政的名代》的史料，因此由幕注文中记录的诸将可能是由关东管领上杉宪政的名下来集结和联合，而其中的宇都宫氏、小山氏、古河公方势力等反北条的诸势力以外，还有藤田氏、三田氏等许多一时臣服于北条的国人。不过亦有在前述中，在上野国内以北条方身份反攻，在后来臣服的武将，实际上被记录在《关东幕注文》的诸势力与同等的国人势力是跟从北条的可能性亦相当大。与北条军的战斗是在北条氏康在小田原城中笼城开始，因此变成长期战。
永禄4年(1561年)3月，宪政在镰仓鹤冈八幡宫把关东管领职让渡给长尾景虎，此时把“上杉”姓和自身的偏讳(“政”字)下赐给景虎，于是景虎改名为上杉政虎，政虎正式成为山内上杉家的家督和后继者，连上杉家系图、传来的重宝都让渡给政虎(一说是在永禄2年即1559年，在把景虎收为养子时把管领职让出)。
此后，宪致隐居并剃发而自号光彻。以后谦信在关东争霸中，在史料上与宪政完全没有关系。
御馆之乱
天正6年(1578年)，在谦信死去后，谦信的养子上杉景虎和上杉景胜争夺家督(御馆之乱)。旧山内上杉家的家臣中，部份认为应该重视与北条氏的关系，而宪政亦支持景虎方。另一方面，当时逃命到越后的山内旧臣的大部分(大石纲元、仓贺野尚行等)则是投向景胜方，因此实际情况不明。
在最初的斗争中景虎属于优势，不过得到越后国人势力和武田胜赖支持的景胜渐渐变得有利，景虎在宪政的居馆御馆中死守并持续抵抗，此时已经陷入困境。天正7年(1579年)，宪政与景虎的嫡男道满丸一同为了和睦交涉，于是前往春日山城与景胜会面，两人在途中被景胜方的武士于阵所中杀死。享年57岁。一说是在四屋附近被包围，于是自杀。
墓所在景胜被转封的米泽照阳寺。
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