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与大内义隆
大内义隆原本一直无子，于是过继了其姐与一条房家之子为嗣，是为大内晴持，晴持一死大内本家至此就绝后了，到1544年，不得不从大友家过继另一姐与大友义鉴之子为嗣，拜领将军足利义晴一字，是为大内晴英，因为大友家的强大，所以大内氏一直是不主张从大友过继嗣子的，晴英的过继，只是大内家不情愿又无可奈何的妥协。1545年，大内义隆的嫡子义尊出生，义隆随即便与晴英解除了过继关系。在1542到1545这三年里，大内义隆一直一蹶不振，因为出云之战的失败使之丧失了对武事的兴趣，再加上嗣子上的打击和不顺心，精神接近崩溃的他便开始寄情于京都文化。而京都文化在山口城长期以来积累的底蕴，也在此时完全被激发了出来，另一方面，大内义隆开始宠任文治派的相良武任，究其原因，此公在出云远征前曾大力反对过，由此也可见大内义隆在远征一事上深感后悔了，而事前急力主张出征的陶隆房，也由此能感觉到空前的信任危机吧。逐渐的，相良的地位达到了能与陶平起平做，这就成为大内氏之笔头陶家的最大威胁。此时，大内家的内部矛盾由最初的蕴酿开始慢慢走向高潮，在1551年达到顶点。陶隆房与相良武任的斗争，最初只是由几次争论开始，随着大内义隆对相良一派变得越来越偏袒，隆房的情续慢慢起了变化，乃至称呼相良武任为“迂讷腐败的老和尚”。而大内义隆为调和两派矛盾，一度要将相良武任之女嫁与陶隆房之子长房，这令素来瞧不起武任的隆房感到莫大的耻辱。另一方面，相良甚至背着义隆强占陶家的领地，这动摇了陶家最根本的利益。最终这一切成了隆房叛乱的导火索。
隆房叛乱
同时，隆房作为臣子对主公义隆的态度也是很微妙的，作为义隆的侍童与之一起长大，隆房从小就对义隆有着深厚的君臣感情，对于义隆，他一直也表现出了足够的忠心，最明显的表现就是在出云撤退时隆房挺身冒死殿后。然而，义隆长达八年的玩物丧志，足以令任何人对义隆和大内的前途灰心，在纷乱的战国时代，这样的过失是致命的。作为大内的庶家，陶氏与大内一直以来是一损俱损一荣俱荣的关系。主家的没落乃是庶家衰败的兆头，加上在与相良的争斗中处于不利地位，使陶氏已处于渐将衰亡的危急时刻。经过八年的压抑之后，向来行事激进的陶隆房不顾一切的奋力一搏也就不难理解了。
除陶隆房以外，对大内义隆失望的家臣还大有人在，长期的重税招致无法揣息的领民的愤怒，从而导致义隆在领内基本上失去了向心力，所以当陶隆房谋反之时已有了众心所向的味道，最终这一切直接导致了与陶交战时义隆手下士兵的不战自溃。作为谋反的准备，隆房一面聚集兵力，另一方面运用灵活的手腕拉拢大内家内外的各方势力：对内，拉拢长门守护代内藤隆世与丰前守护代杉重矩，取得了家中实力派的支持，对外，与毛利元就进行商谈并向大友氏派遣了使者，保证了周边环境的稳固。天文二十年(1551年)8月29日，以青景隆著传言陶将造反为契机，陶隆房与江良荣房率3000陶军从富田若山城出阵，大内义隆事先已得到了消息，与亲信冷泉隆丰率10000大军应战，然而在对阵当场就有约有2000余士兵被陶策反，在随后的战斗中大内方逃兵渐多以致指挥不领，最终全军溃退，在从周防向长门的逃跑中只剩60人左右。义隆到了长门，准备渡海前往石见吉见正赖处(另有说法是逃往北九州)，结果偏偏遇到海上起暴风，最后逃入长门太宁寺，九月一日在寺内自杀，年仅四十五岁，法名龙福寺殿瑞云珠天。一同殉死的还有冷泉隆丰、冈部隆景等人。而隆房的死对头相良武任事前已得知消息并逃亡筑前的杉兴运处。除此之外还要说到的一点就是陶一族的另一支，弘诠之子隆康在此次叛乱中却站在了隆房的对立面，为掩护义隆逃跑而奋战至死。
平定异己
下克上成功的陶隆房并没有取而代之，而是着力于平定家中的异己势力，当时大内的实力派家臣有陶、内藤、杉这三家，分别世袭周防、长门及大内在九州领国的守护代。在陶晴贤下克上的过程中，内藤氏总体上是属陶派的，内藤氏的家督兴盛消极出战，同时其孙隆世又支属支持陶的一派，其结果就是坐视大内义隆在长门国内败死;而杉家则不同，杉兴运与杉重矩分别担任住筑前与丰前的守护代，杉兴运坚决支持义隆并收留了逃过来的相良武任，故遭到陶隆房的攻击，于1551年战死，同时相良武任也被陶处死，然而，在查阅相良最后的书状后，陶开始怀疑丰前守护杉重矩也曾向大内义隆进过谗言，一怒之下，毫不犹豫的又攻击了重矩。重矩事前已预料到迟早有这一刻，因此事先已将家督之位传给了儿子重辅，想借此来化解陶的不满，最后还是失败了。大敌当前之时杉重辅主张坚决抗战，重矩知道双方实力对比悬殊，抱着必死的觉误说：“陶家也有衰弱的那一天的，再那时你再完成父亲我的遗憾吧!”在重辅与兄弟正重一起逃往安艺后，杉重矩便被杀了，至此陶隆房以铁腕平定了大内所领的北九州与防长各国。另一方面陶大概对义隆仍抱有深厚的感情和无可奈何的遗憾，在天文二十一年(1552)3月1日执着甚至是有点偏执的从大友家迎立了义隆最近的亲人、曾经的嗣子晴英为主公，隆房也拜赐“晴英”的一个“晴”字，此后便称作陶晴贤，并于同年出家入道，后来大内晴英改名为大内义长。
在大内势力范围内，陶家只剩下了最后一个敌人-------石见的吉见正赖。石见的吉见家在信赖山口馆刺死陶弘护后，经正赖之父赖兴的积极奔走家名才得以保留下来，因此世世代代都是陶家的死敌。到了正赖这一代，吉见家再度成为西石见的强大豪族，而且吉见正赖也娶了大内义隆的姐姐为正室，故义隆在战败后，就是准备从长门渡海逃往吉见家的。1553年十月，吉见正赖正式宣布从大内家独立，随后击败了来犯的陶军，次年(1554)三月一日，陶在山口集结了13000人的兵力，亲自出征，对吉见氏展开了长达五个多月的攻击，另一方面也遇到了正赖步步为营的顽强抵抗。5月11日，背后的毛利元就开始对大内的佐东银山城己斐城，草津城展开攻击。到了8月，石见诸城大部分已陷落，待援无望的吉见正赖不得不于23日以幼子广赖为质与大内势议和，另一方面，面对吉见一直战斗到底的决心，加上受到毛利背后的攻击，陶晴贤也是进退两难，于是便乘此机会与吉见氏达成了合议。9月15日，大内军先锋3000人与毛利发生折敷畑合战，在以逸待劳的毛利军面前大内败北，大将宫川房长战死。再加上对石见已进行了半年多的攻略，士兵已无心再战，于是陶停止了下一步的军事行动，回到本领开始集中军力，休整士气，这时他大概已经意识到毛利才是目前最大的敌人，并开始进行周全的战斗准备，这个过程大约持续了一年左右。
与毛利相争
然而，大内方利用充足的时间备战正是毛利元就不希望看到的，因为毛利与大内实力相差悬殊，若正面对抗有准备的大内军，毛利是无法抵挡的。因此元就不得不用尽平生谋略来布下一个陷阱，引诱大内方出兵。他于1555年春严岛筑宫尾城，这一行为暗藏了许多深机：严岛是近海的一个小岛，本身地形狭窄易守难攻，但又扼着周防通往安艺的海陆两路的咽喉，若大内进攻毛利时弃严岛与不顾，随时会被岛上的毛利军突袭后方;另一方面，对于大内来说，严岛又有着特殊的意义，岛上有着全日本著名的严岛神社，此社乃是桓武平氏的家庙，然而在应仁之乱以来，颇有变成大内一族家庙的味道，从大永三年(1523)到天文十年(1541)这一段时期，严岛神社的活动记载基本上都与大内有关。在大内义兴与陶兴房时代，大内就与神社有着密切关系，据说社家奉行棚守房显名字中的“房”字就得自陶兴房的“房”，到了义隆时代，义隆本人与房显来往一直密切，更重要的是每次大内对东面用兵，都是从海路经过严岛，而且总大将都要顺便到神社内祈祷胜利，据神社的记载：天文九年(1540)10月4日，大内氏将陶隆房等经过严岛，随后往援郡山城;同年11月1日大内义隆为战事祷告并献上长明灯;天文十年(1541)4月18日，大内义隆再次参拜神社。而且在天文十一年(1542)年的出云远征中，义隆于正月11日再度登上严岛，在神社祈求胜利，大内几十年来已经形成战前在严岛祷告的传统，假若元就事先不在严岛筑城，陶很有可能会再度到严岛去祷告，而宫尾城的修筑，明显犯了大内家与陶的大忌，这是陶无法容忍的。
元就在严岛筑宫尾城，正是想引诱陶晴贤率主力攻击，这样，在严岛狭窄地形的制约下，大内军的兵力优势就无法展开，而元就进可以以不太占劣势的水军进行决战，退可以回安艺进行陆上合战我，完全掌握了主动。关于两方的对比，陆战兵力的人数差矩很大，水军的差距则小得多，在1540年的郡山城合战后，毛利乘势攻下了佐东银山等城，被大内义隆的嘉奖，从而获得了广岛附近有出海口的一片土地，接着元就通过各种策略收编了附近的一些海贼，再加上三子隆景出继小早川家而支配了小早川水军，经过十几年苦心经营，毛利家已经拥有了一支船数将近200艘的中等规模水军。另一方面，长期统领水军的冷泉隆丰在陶晴贤谋反时随大内义隆一起自杀，大内家的水军不可避免的受到削弱，除此之外还有一个最大的变数------海贼霸者村上三岛水军。在作好战备的同时，元就又对大内方的武将进行调略，首先向陶洒下江良房荣将作毛利家内应的传言，房荣被称作文武兼优之将，而且又在陶晴贤谋反时为陶立下大功，这样一个人在被毛利元就深忌的同时自然也会被欲大权独览的晴贤嫉视，然而房荣看破了元就的严岛陷阱，多次谏言陶不要出兵，再加上有关他要内应流言，陶便有了杀房荣的借口，1554年，陶晴贤派弘中隆兼屠灭了江良一族。毛利的另一招，就是密令手下的桂元澄投到大内方，元澄之父广澄本来就是因反叛元就而死的，这就已经给了元澄一个背叛毛利的很好借口，再加上元澄反叛过来时使用了苦肉记，足以使陶相信他的真心，更绝的是他还向陶递交了一份“起请文”表示忠心，这一切完全都是元就的授意，在那个时代，人们都相信违背了自己的“起请文”的话子子孙孙都会受到神的惩罚，当然，元就这样的绝世枭雄就不一定信了，不过陶晴贤却对这个东西深信不疑。从而对桂元澄产生了绝对的信任。
乘此机会，桂元澄又向陶进言宫尾城的修筑尚未完成，乘此往攻立即可下。弘治元年(1555)9月21日，陶军20000人乘500艘船出发，22日在大元浦上岛，然而到30日还未攻下宫尾城，不过离陷城只差一步了。从陶军的布阵来看，可以说晴贤根本就没料到会遭受奇袭，他的战略大概是攻下宫尾城之后顺便在严岛神社里祷告胜利，再渡海上陆进攻安艺，城破前的这一刻也正是陶最松懈的一刻。在此关头毛利军于27日出阵，在29日与赶来增援的村上水军300艘船会合，不过这里村上水军的态度是颇令人玩味的，一直以来他们都没答应毛利的求援，到了此时宫尾城一破，下一步就是毛利的灭亡，在这个当口，他们很有可能是赶来观望的，甚至会在宫尾城破之后马上投入陶军的阵营，相对于援助弱小的毛利，这样才更合理更能保全自己的势力吧。然而次日也就是30日，一切开始走向历史注定的方向，当日突然出现了罕见的暴风雨，最佳的奇袭机会已经来临，此时村上开始遵照毛利指示向大内水军迂回，而毛利军则向陶军背后移动。10月1日晨，水陆两边的奇袭同时开始，最后在水军被灭，本阵被袭的情况下陶军陷入混乱，进而被完全歼灭。(关于此战的详细过程具体战况，在盟内有两篇详细介绍过，因此不再叙述)但据说在30日陶军只要进军就可以轻而易举的攻下宫尾城，从而决定胜负了，而30日是“庚申”日，根据日本一直以来的传说，在当天晚上人身体中的“三尸虫”会在主人睡着的时候升上天空去向神报告这个人的罪行，所以这一天每个人都要行事谨慎，不要犯下令神愤怒的罪恶，而战争杀戮在此日更是不可饶恕的，因为这个原因，陶才没有在30发动进攻，从而丧失了那稍纵即逝的胜机，如果真有此事的话，那么元就选择在这一天行动，事前肯定已经预料到陶的按兵不动了。
虽然遭受了重创，但能逃出严岛的话，陶晴贤还有东山再起的机会，但逃到岸边后陶却找不到一艘船，这和当年大内义隆临死前的情况颇为相似的，不知是不是讽刺。万般绝望的情况下陶晴贤在高安原(地点一直存在争议)自尽，为自己一生的风云划上了句号，享年三十五岁。随行的七名武士一起殉死，10月3日抵抗到最后的弘中隆兼父子也一起战死，至此严岛合战完全落幕，大内家的精英武将损失殆尽。
陶晴贤之死
此战之后毛利氏遂对大内展开了全面进攻，而大内方元气大伤，同时因为再无一个像陶晴贤这样的人能将全家凝聚在一起，领内大小豪族纷纷投向毛利。1557年，毛利氏攻入周防，在杉重辅与杉正重兄弟的奇袭下，陶氏居城富田若山城陷落，陶晴贤之子长房被杀，(因果循环，杉家兄弟总算完成了其父的遗憾，不过另有说法是陶长房在落城后不知所踪)不久之后山口城陷落，陶长房之子鹤寿丸也死于乱军之中，至此陶家伴随着大内氏的灭亡一起消失在历史的舞台上。
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