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樱田门外之变是发生于日本安政七年三月三日 的一起政治暗杀事件，不满幕府大老兼彦根藩藩主井伊直弼的水户藩激进浪士，于江户城樱田门外突袭准备进城的井伊直弼队伍，井伊直弼当场惨死。
自黑船来航后，主张开国的彦根藩主井伊直弼与主张攘夷的水户藩主德川齐昭对立日深，之后又为了十四代将军的继承人问题各自形成对立派系，政争的结果由井伊直弼胜出，安政五年(1858年)井伊直弼出任幕府大老，不但独断地与美国签订《日美友好通商条约》以遂开国理念，第十四代将军也成功地由其派系所拥立的德川庆福接任。翌年(1859年)德川齐昭发动反攻，联合越前藩主松平庆永、尾张藩主德川庆恕及自己的儿子一桥家当主一桥庆喜闯入江户城质问井伊直弼，结果因为这种过于无礼的行为反遭井伊直弼下达永久退隐的处分。之后井伊直弼决定全力镇压反对势力，大举逮捕水户藩及攘夷派的志士，并以严刑论处，酿成安政大狱，一时间风声鹤唳，尤其水户藩士的积怨已濒临界，有些谋画暗杀的激进藩士为免连累本藩而事先脱藩变成浪士，反扑活动暗潮汹涌。
安政七年三月三日(1860年3月24日)，这天是上巳之日，也是驻居在江户的大名固定要进城谒拜的日子，以水户藩浪士为主的暗杀集团决定于今日起事。
天寒未明，路上积雪处处，主集团由东海道品川宿(今东京都品川区)出发，经过大木户后在札之辻转向，途经网坂(今东京都港区的庆应义塾大学附近)、神明坂、中之桥，接着穿过樱田通，在爱宕山的爱宕神社与次集团会合，此时共计有水户浪士17人、萨摩浪士1人，后世合称“樱田十八士”。由于井伊直弼的宅邸在樱田门附近，樱田门为井伊直弼进城的必经之路，所以暗杀集团便埋伏在樱田门附近等候。
上午9时许，井伊家开门，约60人的护卫队伍围绕着井伊直弼的大轿出来。暗杀团的森五六郎手持诉状，伪装成拦轿喊冤的样子迅速接近井伊的队伍，在与井伊家护卫纠缠之际，冷不防地拔刀砍杀井伊的护卫，其他护卫见状蜂拥上前，此时暗杀团的黑泽忠三郎以手枪向井伊直弼的轿子开枪，贯穿轿子，射中井伊直弼的腰部与大腿。这枪响同时也是暗杀团发动总攻击的暗号，四面埋伏的暗杀份子纷纷突袭井伊队伍。
井伊的护卫虽有人数上的优势，但因措手不及而招架不住。暗杀团的稻田重藏首先攻入井伊直弼的轿子附近，但遭井伊家护卫砍死。随后唯一的萨摩藩浪士有村次左卫门成功击倒轿旁的护卫，一把将井伊直弼由轿中拖出斩首，与广冈子之次郎一同带着井伊的首级突围，但先后被砍成重伤，最后朝向日比谷门方向逃逸。有村次左卫门在若年寄远藤但马守的宅邸前切腹自尽，广冈子之次郎则在姬路酒井家前切腹。暗杀团中同样因重伤而切腹自杀的尚有山口辰之介及鲤渊要人。
袭击者中、最初接近座轿的稲田重蔵被河西斩倒后立刻死亡。有村次左卫门，广冈小之次郎、山口辰之介、鲤渊要人等在彦根藩士的拼死反击之下负重伤、到其他藩邸自首后自刃。除此之外的要么自首要么被捕后被杀或死于狱中。只有増子金八和海后磋矶之介潜伏到明治年代活了下来。
井伊家除了井伊直弼另有8人死亡(当场死亡4人、伤重死亡4人)、13人负伤。死亡者准许保留武士名分、作为担当直弼护卫失败的责任，2年后1862年(文久2年)下达了对幸存者的处分决定。草刈锹五郎等重伤者减俸、流放到藩领的下野国佐野面壁。轻伤者全部切腹、无伤者和轿夫一律斩首、除去武士名分。处分不光涉及本人还连带亲族、对幕府家臣是很大的警示。
暗杀团事成后各自散逃，8人带伤向官府自首，2人于逃亡途中被捕，1人于逃亡两年后自杀，只有2人在逃亡后得享余年。
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