因为北周孝闵帝宇文觉即位后，当时的晋公宇文护摄政专权。赵贵对此很不满，密谋诛杀宇文护，事先与独孤信商量，独孤信阻止，随即被宇文盛告发，赵贵在入朝时被杀，独孤信则以同谋罪被免职。尽管如此，宇文护还是想杀掉他，鉴于独孤信一向很有名望，不能直接动手，最后就逼迫他自尽于家中。
所谓历史上最久的老丈人（三女都嫁给了皇帝）最终也没有享受到这份福气，早早离世。隋朝建立后，以文献皇后父故，追封独孤信为太师、上柱国、冀定相沧瀛赵恒洺贝十州诸军事、冀州刺史，封赵国公，谥号为景。唐朝建立后，以元贞皇后父故，追封梁王。
独孤信（502年－557年），本名独孤如愿，字期弥头，鲜卑族，云中（今山西大同）人，西魏、北周将领，八柱国之一。独孤信容貌仪表俊美，善于骑马射箭。初为葛荣部下，葛荣失败后，投归尔朱荣。随孝武帝西行，授爵浮阳郡公。西魏建立后，独孤信任卫大将军、都督三荆州诸军事、大都督、荆州刺史等职，用以招抚被东魏所占据的荆州的百姓。大败东魏弘农郡守田八能、都督张齐民、刺史辛纂，于是平定三荆。不久，东魏又派高敖曹、侯景等率军突至。独孤信认为敌众我寡，率部逃到南梁，在南梁居住了三年。大统三年（537年）才回到长安。他认为自己的行为有损国威，便上书请求治罪，得到了西魏文帝元宝炬的宽宥，任命为骠骑大将军，加侍中、开府衔，使持节、仪同三司和浮阳郡公的官爵照旧。后随丞相宇文泰收复弘农，攻克沙苑。率军与冯翊王元季海进入洛阳。颍、豫、襄、广、陈留等地相继诚心归附。大统六年（540年），东魏侯景侵犯荆州，宇文泰命其与李弼出兵，侯景撤军后，独孤信担任大使，抚慰三荆。
